Midt i eftervirkningerne af Judgment Day og maskinernes overtagelse af verden, er John Connor (Christian Bale, The Dark Knight) – den udvalgte leder for den menneskelige modstand – nødt til at gengælde Skynets frygtelige plan om at tilintetgøre menneskeheden. Da Connor samler sine gadekæmpere fra undergrunden til en sidste desperat kamp, opdager han, at han må redde sin egen far, Kyle Reese (Anton Yelchin, Star Trek), før han kan redde menneskeheden. Men, den mest chokerende opdagelse kommer dog med Marcus Wright (Sam Worthington, Avatar), en mystisk enspænder fra fortiden, der udfordrer Connor med et umuligt valg, der vil afgøre menneskehedens fremtid – og som fører dem begge ud i en brutal rejse ind i hjertet af fjenden.
